蛋白质组学提速新药研发――访中国科学院院士、军事医学科学院副院长贺福初

      蛋白质是生命活动的主要承担者，蛋白质组学集生物分析、分析技术、信息技术和材料技术等之精华，将蛋白质组技术应用在生物靶标发现及新药研发整个过程中有着巨大的发展潜力。在“第八届海内外生命科学论坛” 在北京举行期间，中国科学院院士、军事医学科学院副院长贺福初就有关问题接受了记者的采访。
　　记者：蛋白质组学作为新药发现的主要技术平台为何越来越受到人们的重视？
　　贺福初：２０世纪８０年代以后，新药开发模式开始发生变化，从以化学合成为主向生物学时代转变。蛋白质组学的特点是采用高分辨率的蛋白质分离技术，高效率的蛋白质鉴定技术，全景式地研究在各种特定情况下的蛋白质谱及其变化规律。统计显示，２０世纪９０年代中期，全世界用于寻找新药的药物靶标约有５００多个，而它们主要都是蛋白质（酶占２８％，受体占４５％）；而在当时全世界正在使用的２０００多种药物中，８５％都是针对上述药物靶标的。这些药物靶标分子是全世界药厂的最重要的发展源泉。
　　从功能基因组的角度，人们普遍认为每种疾病平均与１０个左右的基因相关，而每种基因又与３～１０种蛋白质相关。如果以人类主要的１００～１５０种疾病进行计算，则应该有３０００～１５０００种的蛋白质具有成为药物靶标的可能。这些潜在的发展源头，将有可能给制药界带来难以想象的财富和发展空间。这也是为什么蛋白质组学作为发现药靶的主要技术平台，越来越受到国际制药界垂青的重要原因所在。
　　近年来，人类蛋白质组计划的启动将会大大推动蛋白质组学的发展，也将会提高蛋白质组学在药物研发中的应用。人类肝脏蛋白质组计划（ＨＬＰＰ）是其中的一项重要研究内容。肝脏是人体的第一大器官，在人体生命活动中占有重要的地位。同时，肝脏也是药物代谢和转化的中转站，又是淋巴细胞以外最常见的病原体持续感染的场所，控制肝病的发生发展和提高肝病患者的生活质量事关国计民生，对现代医学提出了巨大的挑战。蛋白质组技术将为全面认识肝脏及其疾病提供新的历史机遇，通过深入的肝脏蛋白质组研究，必将发现一批肝脏疾病的新型诊断生物标志物，药物作用靶标和创新药物。
　　记者：利用蛋白质组学进行药物靶标的发现和确认有哪些策略？
　　贺福初：一个新药从发现到上市需要经过多个过程，而药物靶标的发现和确认是新药研发的起点和“源头”。
　　没有人否认，绝大多数药物靶标是蛋白质。蛋白质组学由于可以全面地检测疾病和药物处理过程中蛋白质表达谱和蛋白质―蛋白质相互作用的变化，已经成为发现和确认药物靶标的主要手段。已经有许多研究小组利用蛋白质组手段来研究肿瘤、心脑血管疾病等的新的药物靶标，并取得了进展。药物靶标鉴定的通常策略是利用蛋白质组技术，通过分析病理过程前后或生理病理组织、细胞的蛋白质表达谱的改变与差别，寻找药物作用的靶标。利用这种研究策略研究人员已经在人肠上皮细胞中鉴定了细胞分裂素可以作为免疫疾病治疗的靶标，在肺上皮细胞中鉴定出转录生长因子―β可以作为肺病治疗的潜在靶标。
　　药物靶标鉴定的另外一种策略是化学蛋白质组，即将复杂的蛋白质组中某些特定的蛋白质连接到化学探针上，从而对其功能进行研究。化学蛋白质组筛选为药物研发提供了新的思路，如标记半胱氨酸蛋白酶的化学标签，已经被用来确定细胞凋亡、白内障形成及疟疾感染过程中的蛋白质靶标。近年来，荧光结合的光失活（ＦＡＬＩ）和发色基团结合的激光失活（ＣＡＬＩ）两种化学蛋白质组技术的使用，提高了蛋白质靶标的鉴定和确认效率。
　　此外，利用结构蛋白质组学发现和确认药物靶标也是一个很好的发展方向。蛋白质的一级结构决定其三维结构，进而决定其功能。通常情况下，具有相同功能的蛋白质都具有结构同源性。基于这一理论诞生的结构蛋白质组学，其目标就是提供所有蛋白质，首先是重要功能蛋白质的三维结构信息。解析蛋白质的三维结构对于制药业来说至关重要，因为在发现新的药物靶标、根据结构同源性确定药物靶标等方面，蛋白质的结构信息对于科学家进行药物研发来说是至关重要的。
　　记者：蛋白质组学是如何提高了整个药物研发效率的？
　　贺福初：新药研发除了靶标发现的确认外，还包括药物作用机制研究，先导化合物选择，小分子化合物筛选和优化，候选新药的临床前和临床研究等过程。
　　如在药物作用机制研究方面，蛋白质组技术可以应用于药物的作用机制、药物活性的生化基础和药物参与生化途径等多个方面的研究，所获得的实验数据可为阐明药物作用机制和新调节因子的作用模式提供有力的证据，也可为新药研发提供新的思路。另外，通过构建差异蛋白质表达谱，检测药物处理前后复杂的蛋白质的改变情况，同样有助于加深人们对药物作用机制的理解，这种方法已经用于人肿瘤细胞系、动物细胞及动物模型上，并已经成功地阐述了多个药物的作用机制。
　　在药物毒性筛选和毒理学研究方面，与传统研究方法相结合，蛋白质组学在鉴定药物毒理机制上能更准确地预测药物在人体中有可能出现的毒性，并更适用于药物毒性筛选与预测。一旦确立了毒性作用和蛋白质标志物之间的关系，就意味着可利用这些标志物进行新化合物的毒性筛选。应用灵敏的蛋白质组学技术可以在剂量更低、时间更短的情况下鉴定出药物的毒性作用，这样就可以在研究的早期预测到药物的潜在毒性作用，并可以对先导化合物进行毒性排序，从而有效地节省大量的时间与经费。相关的研究方法已经用于肝脏、肾脏等方面的毒性预测研究。
　　目前，蛋白质组学已经作为一种独立的技术被广泛应用于新药研发，国内外制药公司已经广泛地将蛋白质组研究纳入其药物研发方案中。蛋白质组学是建立在基因组技术和蛋白质分析和分离技术上的巨大进步，利用蛋白质组技术可以在疾病或非正常状态下全面检测机体蛋白质的表达情况，从而可以发现疾病或药物作用的靶标或生物标志物，进行药理和毒理筛选研究。但是，也应该看到蛋白质组学毕竟还处在发展阶段，蛋白质组在提高通量化、低丰度蛋白质的分辨率及增加质谱分析小量样品的灵敏度上仍需要进一步完善。相信随着技术的进步，人们将有能力更好地揭示蛋白质的功能，不断发展的蛋白质组学，高通量的蛋白质组平台技术和丰富的生物信息学信息，将会极大地推动和加速新药研发的全过程。